国际抗癫痫联盟关于癫痫患者注射新型冠状病毒疫苗的专家共识:1就目前数据而言,癫痫患者接种新冠疫苗的不良反应发生率与普通人群相当,且感染新冠病毒对癫痫患者带来的损伤远大于新冠疫苗潜在的不良反应风险。2接种新冠疫苗后可能引起发热,这将降低癫痫发作阈值,甚至诱发发作。接种新冠疫苗后48小时(或发热期间)可常规应用退烧药(比如对乙酰氨基酚)能降低癫痫发作风险。3对新冠疫苗成分过敏或者首剂新冠疫苗过敏的癫痫患者,建议停止疫苗接种。接种新冠疫苗后仍然需要佩戴口罩和保持社交距离以预防新冠感染。
癫痫是常见的神经系统疾病,需接受规范和个体化的抗癫痫药物治疗,不规范的药物治疗将会大大增加癫痫的发作频率。但你知道吗?除了抗癫痫药物不合理应用可诱发癫痫发作外,还有很多药物可诱发癫痫,而且所涉及的药物范围广、数量多,主要包括抗精神病药物、抗生素类药物、麻醉药物、抗肿瘤药物、皮质激素类药物等,除此之外还有一些药物在临床上也有散在报道。临床上报道的诱发癫痫发作的药物中以抗精神病药物的发生率最高,其次为抗生素类药物;另外,这种药物诱发的癫痫既可发生于癫痫病患者,也可见于正常人。下面笔者就这些药物进行简单介绍,希望在临床上引起大家的重视。抗精神病药物诱发癫痫发作的抗精神病药物中以氯氮平、氯丙嗪、丙咪嗪、氟哌啶醇的发生率较高,这些药物诱发的癫痫与使用剂量偏大有关;除此之外,抗精神病药物剂量的突然改变、癫痫病史、多种抗精神病药物与抗癫痫药共用等也是其诱发癫痫的危险因素。抗菌药物抗菌药物中诱发癫痫发作的主要为青霉素类、头孢菌素类和喹诺酮类这几类药物,其中青霉素类的发生率最高。青霉素类诱发的癫痫与用药剂量和给药途径相关,大剂量静脉滴注青霉素很容易引起癫痫发作,另外患者严重肾功能不全时给予正常剂量也可诱发癫痫发作。青霉素大剂量应用、肾功能不全、癫痫病史是诱发癫痫的重要危险因素。头孢菌素类药物诱发的癫痫发作在肾功能不全患者中发生率较高,其原因可能是药物经肾脏排泄减慢,药物在体内蓄积,通过血脑屏障引发癫痫发作。因此,对于肾功能不全患者应慎用或小剂量应用。喹诺酮类药物中环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星诱发的癫痫发作较为常见,喹诺酮类诱发癫痫发作呈剂量依赖性,且多是可逆的。患有癫痫及脑梗塞等中枢神经系统疾病的患者应用喹诺酮类药物更易发生不良反应,因此该类患者应慎重使用;老年人及肾功能不全患者也应在充分评估其肝肾功能的基础上慎重使用;另外喹诺酮类药物与茶碱类药物和非甾体抗炎药合并使用时容易诱发癫痫发作,因此应避免联合使用。抗结核药物中引起癫痫发作较多见的是异烟肼,其发生机制可能是使用异烟肼造成维生素B6缺乏,谷氨酸脱羧酶活性减低,进而导致γ-氨基丁酸合成受阻所致。麻醉药物麻醉药物引起的癫痫发作在临床上报道较多的是常用剂量的氯胺酮,主要发生在儿童患者,其原因可能是儿童的中枢神经系统发育相对不完善,而氯胺酮可直接或间接的兴奋中枢神经系统的各个部位。皮质激素类药物泼尼松、地塞米松等长期大剂量静脉滴注使用可诱发癫痫发作,其机制可能是糖皮质激素进入脑脊液使得大脑的兴奋性增高,某些神经元突然过度重复放电所致。脑神经营养药吡拉西坦、脑蛋白水解物、胞二磷胆碱、脑苷肌肽等脑神经营养类药物是神经内科的常用药物,该类药物具有营养神经细胞,改善大脑功能的作用,但这些药物均可诱发癫痫发作,目前其具体机制尚不十分清楚。其他药物除了上面介绍的这些药物,还有很多药物可以引起癫痫发作,如:心内科常用的抗心律失常药维拉帕米、美西律,呼吸科常用到的氨茶碱,消化科常用的西咪替丁,还有抗肿瘤药长春新碱、甲氨蝶呤、紫杉醇等均可诱发癫痫的发生。总结由于临床上可以诱发癫痫的药物很多,要想全部记住很难,因此大家在临床使用时一定要养成勤查说明书的习惯。同时在选用药物治疗时,要综合考虑,权衡利弊,特别是要注意患者有无癫痫病史、是否患有脑器质性病变,同时还要考虑患者的肝肾功能情况,避免血药浓度异常升高诱发癫痫发作。除此之外,在临床上还要做到规范合理用药,联合用药时注意药物的相互作用,用药期间还要严密观察,出现情况及时处理。
癫痫及抗癫痫药物对男性生殖具有复杂的作用。男性癫痫患者易出现生殖内分泌紊乱、性功能及生育障碍,而这些影响可能与癫痫本身或抗癫痫药物的使用相关。癫痫本身及传统抗癫痫药物的使用可导致男性癫痫患者生殖功能障碍早已为人所知。而新型抗癫痫药物的相关研究则相对滞后。我们主要就抗癫痫药物,特别是新型抗癫痫药物对于男性癫痫患者的生殖内分泌、性功能、生育的影响进行综述。一、癫痫对男性癫痫患者生殖的影响癫痫本身可影响性激素的分泌。临床前研究证据显示,诱导动物的部分性或全面性痫性发作后可以监测到其体内性激素水平的异常,反复发作后可引起性腺大小的改变和性功能下降。来自临床研究的证据也显示大脑痫性放电和性激素改变有着密切关系,特别是颞叶癫痫,更易检测到激素水平的紊乱,其机制可能是痫性放电干扰了下丘脑垂体性腺轴。Ramesha等随访了50例致痫灶切除后的男性癫痫患者,显示其中大部分患者性功能得到了提高。此外有研究发现,未经治疗的癫痫患者精子出现形态学异常的比例多于健康对照组,提示癫痫本身可能影响精子的质量导致不育。二、抗癫痫药物对男性癫痫患者生殖的影响抗癫痫药物可以导致男性癫痫患者内分泌紊乱,此外流行病学数据清晰地显示,男性癫痫患者出现性功能障碍的比例更高,可达20%-50%;生育率降低,为健康人群的1/2-3/4 。(一)传统抗癫痫药物1.肝酶诱导剂(卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥):肝酶诱导剂的使用可引起男性内分泌紊乱,其机制可能是药物诱导了肝P450酶系统,导致了性激素结合球蛋白升高而组织内可利用的游离雄激素呈明显下降,这也最终使得男性癫痫患者中部分出现严重的性功能障碍。有研究显示,卡马西平治疗组男性癫痫患者的勃起功能和性交次数都显著低于健康人群对照组。卡马西平还可能引起男性癫痫患者的不育,Hayashi等报道了1例男性癫痫患者,因长期服用剂量为400mg/d的卡马西平,而被诊断为不育症、弱精症,在换用苯妥英钠治疗1个月后,精子活动度提高了65%,并且在5个月后成功让妻子受孕。一项临床研究也发现,卡马西平可以降低男性癫痫患者的精子活力并增加异常形态的精子数量。据一项研究表明,苯妥英钠治疗组的男性癫痫患者的性功能显著低于健康人群组和癫痫未用药组。苯妥英钠也可导致男性生育障碍,有文献报道了1例癫痫患者在长期服用苯妥英钠超过6年后,精子量和活力显著下降,在换用丙戊酸钠治疗3个月后,该患者精子质量得以恢复正常。Owoeye等的研究显示,苯妥英钠会降低男性癫痫患者精子活力和精子量。雄性大鼠在接受了苯巴比妥给药后,射精频率下降,插入时间延长。Bhattacharjee等进一步研究还发现给予苯巴比妥的雄性大鼠其精子头部出现形状异常频率更高,且随着给药时间的延长,上述表现更为明显。2.酶抑制剂(丙戊酸钠):丙戊酸可以导致男性患者的血清黄体生成素(LH)、卵泡生成激素(FSH)水平降低,脱氢表雄酮硫酸盐和雄烯二酮浓度升高。而Xiaotian等研究显示,丙戊酸钠组患者仅血LH、FSH水平降低,其余性激素水平正常。丙戊酸钠影响生殖功能的机制可能是GABA能神经元调节去甲肾上腺素能神经元对促性腺激素释放激素能神经元的输入。另外丙戊酸可能直接作用于GABA能神经传导进而改变促性腺激素的释放。在一项研究中显示,丙戊酸钠治疗组的性功能国际勃起功能评分问卷(IIEF-5)评分显著降低。丙戊酸还可导致不育,Hayashi等报道了2例患者因服用丙戊酸钠而被诊断为少精、无精症,在停药后精子异常得到完全恢复,提示丙戊酸的生殖毒性作用。有几项针对丙戊酸对男性癫痫患者性腺和精子影响的研究发现,丙戊酸可引起患者可逆性的精子质量及性腺细胞结构的改变,且与剂量呈正相关。(二)新型抗癫痫药物1.奥卡西平:奥卡西平其本身及代谓产物不出现在氧化细胞色素P450酶系统中。Malatkova报道了12例患者在用奥卡西平替换卡马西平治疗后,因卡马西平引起的性激素紊乱恢复至正常。Verrotti等的研究显示奥卡西平可以对生殖内分泌功能产生影响,但其影响是呈剂量依赖性的,当剂量<900mg>900mg/d时,患者血清睾酮和性激素结合蛋白、促性腺激素水平升高。奥卡西平对男性性功能无明显负面影响。有一项研究调查了228例男性癫痫患者,他们存在低于基线的性功能损害,在初始或者替换成奥卡西平单药治疗12周后,79.4%出现了性功能的提高,且无性功能恶化的情况出现。但也有几例奥卡西平可引起的男性勃起障碍的个案报道,其特点是剂量依赖性和可逆性的。此外,奥卡西平还可能导致不育,Calabro等报道了1例癫痫男性患者不育的案例,该患者被诊断为不育症,精子质量明显下降,在替换为拉莫三嗪治疗3个月后,精子数量上升了2.7倍,精子活动度提升了68%,并且在5个月后成功让妻子受孕。既往研究认为奥卡西平会引起精子异常形态率显著增加,Cansu等在动物实验中还发现奥卡西平可引起各个发育阶段的精母细胞数量减少,但差异无统计学意义。2.拉莫三嗪:拉莫三嗪对于癫痫男性患者性激素的影响存在争议。有几项研究显示,男性癫痫患者服用拉莫三嗪后,不引起性激素水平的改变;也有研究显示拉莫三嗪可致睾酮水平下降,但下降程度明显低于卡马西平组和丙戊酸钠组。拉莫三嗪对癫痫男性性功能可能无负面影响或者可以起到改善作用。Gil-Nagel等的一项临床研究随访了79例男性癫痫患者,他们将拉莫三嗪作为初始用药或者替换用药治疗4个月后,相比用药之前可显著地提高男性患者的性功能。这可能是癫痫发作的改善、其他抗癫痫药物不良反应的消除以及拉莫三嗪情绪稳定作用的结果。拉莫三嗪对于男性生育的影响尚无研究,但Roste等通过动物实验,发现给予长期治疗剂量的拉莫三嗪后,未见大鼠有明显睾丸形态学及重量异常的表现。3.加巴喷丁:Daoud等的大鼠实验显示,给予加巴喷丁(每天100mg/kg,连续60 d)能引起大鼠血清睾酮、FSH水平的下降。目前尚无该药物此类型的临床试验。加巴喷丁可以引起可逆性的性功能障碍的案例已有报道,在减少剂量后性功能逐渐恢复,完全终止服药后,性功能障碍可以得到完全缓解。Shetty的研究显示,给予大鼠不同剂量(16、25、32mg/d)的加巴喷丁,第14天和第35天后设置检测的时间点,均未检测到大鼠精子形态学的明显异常。4.托吡酯:给予托吡酯的大鼠,其血浆睾酮水平广泛的减少,FSH水平显著降低。然而Civardi等的临床研究结果显示,托吡酯不影响患者性激素水平。有文献报道托吡酯可引起勃起功能障碍,而停药后性功能恢复正常,在此过程中都没有监测到性激素水平的异常。托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂,碳酸酐酶抑制剂会干扰血管活性肠肽和一氧化氮的生成,从而导致生殖器血流量减少,所以患者的勃起障碍可能是血管源性的。托吡酯可能会有生殖毒性,Otoom等的动物实验显示,给予大鼠托吡酯(每日100mg/kg,连续60d)后,其精子的活动度、密度及睾丸的重量均明显下降。5.左乙拉西坦:Harden等在文章中提到,相比患者服药前,服用左乙拉西坦后,患者总睾酮增加16%,游离睾酮增加19%,平均游离睾酮指数增加29%。而有几项研究显示,治疗剂量的左乙拉西坦治疗并未导致性激素水平的异常。一项研究显示,服用左乙拉西坦后,患者的IIEF-5评分低于健康对照组。Calabro等也报道了2例年轻男性癫痫患者在服用左乙拉西坦后,出现了严重的性欲和性快感缺失。此外,有研究显示,治疗剂量的左乙拉西坦可造成男性癫痫患者精子活力的明显下降,但不引起精子形态学的显著异常,而丙戊酸可同时造成精子活力及形态学的显著异常。三、讨论与展望癫痫,尤其是颞叶癫痫可导致男性癫痫患者性激素的异常分泌,其机制可能是痫性放电干扰了下丘脑垂体性腺轴,从而影响了激素的释放,导致男性生殖障碍。卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠可以促使无生物活性的性激素结合球蛋白的合成,相应降低睾酮的活性;酶抑制剂丙戊酸钠也可导致男性癫痫患者性激素的异常分泌;此外,传统抗癫痫药物均可能导致男性性功能障碍,并引起精子质量的下降,增加男性不育的风险。新型抗癫痫药物的相关研究相对滞后,就目前研究表明,新型抗癫痫药物在治疗剂量下总体对男性癫痫患者性激素影响较小。但尽管如此,除了拉莫三嗪、奥卡西平作为首次或者替换用药治疗后,不影响或可以改善男性患者的性功能外,其他的新型抗癫痫药物仍可对男性性功能产生负面影响。此外,除拉莫三嗪、加巴喷丁对精子无明显影响,其他新型抗癫痫药物仍可引起精子质量显著下降。目前,苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、奥卡西平已相继被报道可致男性患者不育。目前尚无各类抗癫痫药物对于男性癫痫患者的生殖内分泌、性功能及生育影响程度较为全面的横向比较及荟萃分析,且其影响机制尚不明确。在未来还需要更多的研究,以给予有性功能及生育需求的男性癫痫患者更好的用药指导意见。
ZHSJK-2011-0807-0651药物治疗仍是治疗癫痫的主要手段,癫痫发作控制后,患者及其家属最关心的是撤药问题。合理撤药对降低复发风险、减少抗癫痫药物(anti-epileptic drugs, AEDs)产生的不良反应、改善癫痫患者生活质量具有重要意义。但癫痫患者的撤药时机、撤药速度及影响撤药后癫痫复发的因素,目前尚不明确,现对癫痫患者撤药的研究现状作一综述。1. 撤药后复发风险部分患者因惧怕撤药导致复发而长期服药,撤药后复发率究竟有多少?近期meta分析结果认为,达≥2年缓解期癫痫患者撤药后的复发率为12%~66%[1,2],平均34%(95%CI 27%~43%)[2];且撤药后1年内特别是6月内复发率最高,之后逐渐降低[1]。2. 撤药还是继续服药撤药有复发风险,然而其复发率一定比继续服药高吗?大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药,但长期随访后差异无统计学意义[3,4,5]。同时,考虑到长期服药带来的不良反应、生活负担,并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差[6,7],有研究发现撤药可明显改善癫痫患者认知功能及行为能力[5,8],因此倾向于对达一定缓解期的癫痫患者实施撤药,并且一旦决定减药就要逐渐到彻底停药[9]。癫痫治疗的最终目标是不依赖于AEDs治疗而达到无发作,然而究竟癫痫患者达多久无发作可撤药?3. 撤药时机3.1 不同时机撤药后癫痫复发风险表1列举了2000年~2011年癫痫患者撤药复发风险的相关研究结果,由于各研究的观察对象、随访时间及研究方法不同,癫痫患者撤药后的复发风险也不尽相同。表1 不同撤药时机(缓解期)癫痫患者复发风险类型研究对象样本量缓解期随访时间复发率aSillanp等[10]前瞻性儿童902~3年平均32年37%Hindley等[11]回顾性儿童105≥2年平均69月32.4%Lamdhade等[12]回顾性成人及儿童531≥2年平均5年19%Olmez等[13]b前瞻性儿童200≥2年平均39.9月27%Ohta等[14]b, c前瞻性儿童82≥3年>5年9.8%Aktekin等[15]前瞻性成人49≥4年平均37.2月57%注:a“复发率”:各研究至随访终点的癫痫复发率;b:撤药条件为达≥2年缓解期且EEG正常;c:研究对象为部分性发作的儿童癫痫患者。3.2不同撤药时机对癫痫患者复发的影响表1所列均为观察性研究,不能提示撤药时机。为研究癫痫患者的最佳撤药时机,Sirven等[16]meta分析5项临床随机对照研究,比较儿童癫痫患者早撤药(<2年无癫痫发作)和晚撤药(>2年无癫痫发作)对复发的影响,结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的1.32倍(95%CI 1.02~1.70),提示儿童癫痫患者达≥2年无发作后才考虑撤药,该研究无合格的成人癫痫患者入选。Cardos等[9]前瞻性比较达2~3年和达>3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况,发现两者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00,95%CI 0.45~2.22),支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究,发现缓解期≥3年者复发风险明显低于<2.5年者;同样Specchio等[4]研究也发现,达2年缓解期后撤药患者的复发风险是达>5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8),而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6),提示成年患者缓解期越长,撤药后复发风险越低。尽管各国学者观点不一,目前尚无研究支持成年患者<2年无发作可撤药,故一般认为癫痫患者至少应2年无发作才考虑撤药。但有研究发现,隐源性部分性发作的癫痫患儿达1年缓解期即可撤药[17],因此还应根据患者的临床特征如下述的复发危险因素等,来决定患者的最佳撤药时机。4.影响癫痫患者撤药后复发的因素4.1 起病年龄较明确是青少年期以后(≥16岁)起病是撤药后复发的危险因素[18,19],但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood等[18]荟萃分析12项研究,认为起病年龄<2岁患儿撤药后复发风险高(HR=1.8,95%CI 1.7~1.9)。但Altunbasak等[20]研究则得出了相反的结论:起病年龄>2岁的患儿复发风险是<2岁患儿的6.82倍(95%CI 1.41~33)。4.2癫痫发作类型不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。MRC研究[3]发现,部分性发作(HR=2.51,95%CI 1.00~6.30)是癫痫患者撤药后易复发的预测因素,Schmidt等[2]对14项相关研究(包括儿童和/或成年癫痫患者)的荟萃分析支持上述结论,而Sirven等[17]meta分析5项儿童患者撤药研究,发现部分性发作对撤药后复发的影响无统计学意义(HR=1.52,95%CI 0.95~2.40)。Ramos-Lizana等[21]则认为,癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素(HR=1.1,95%CI 0. 5~2.1),而发作类型的数量则与撤药后复发有关,有多种发作类型的患者复发风险较高(HR=2.0,95%CI 1.0~3.8)。4.3癫痫病因Bouma等[6]研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发(P=0.010)。Cardoso等[22]发现脑影像学异常也是复发的危险因素,其他研究有类似的观点[4]。Berg等[19]meta分析25项相关研究(包括儿童和/或成年癫痫患者)也发现,症状性癫痫较特发性癫痫复发风险高(RR=1.55,95%CI 1.21~1.98),提示癫痫患者有明确病因(包括影像学检查异常、神经功能缺损等),撤药后有较高复发风险。4.4 癫痫综合征难治性癫痫综合征如Lennox-Gastaut 综合征、West 综合征、青少年肌阵挛癫痫复发率高,这一观点被广泛接受[1,23]。上述癫痫综合征患者应至少达5年缓解期后方可考虑撤药,有学者甚至认为此类癫痫综合征患者应长期服药,而儿童良性癫痫撤药后有较好预后,达≥1年无发作可撤药[24]。4.5 癫痫发作严重程度前述Cardoso等[9]研究发现癫痫控制前发作次数>10次者较≤10次者有更高复发风险(42.2%vs18.4%,HR=2.73,95%CI 1.22~6.07),Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性癫痫患儿为观察对象的回顾性研究则发现,起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素(RR=3.33,95%CI 1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例达≥3年缓解期、且EEG正常后撤药的癫痫患者临床资料,随访5年以上,多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高(HR=9.85,95%CI 1.33~73.05),其他研究也有类似的结论[4,15]。可见,癫痫药物治疗反应不佳,无发作前的发作次数多、频率高,以及控制发作需时长者,撤药后复发风险较高,对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。4.6 EEG4.6.1 治疗前后EEG关于EEG对撤药时机的指导意义,国内外学者都进行了研究。许燮萍等[26]回顾性分析249例癫痫患儿治疗前后的EEG与停药后复发的可能关系,所有病例经治疗发作至少控制3年以上,且脑电图正常后开始停药。结果AEDs治疗前EEG异常者与正常者比较,临床复发率较高(23.7% vs 7.8%, χ2=4.52, P<0.05);而治疗后EEG恢复至正常需时短的患儿复发率低,EEG恢复正常时间分别为1、2、3及≥4年者,复发率相应为0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顾性分析531例达≥1.5年缓解期撤药的癫痫患者(包括成人及儿童)的临床资料,发现治疗前EEG显示发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者,撤药后复发率较高(随访期内复发率分别为46.15%,P<0.002;34%,P<0.01)。4.6.2 撤药前EEG杨玉先等[27]对43例特发性癫痫患者行撤药前V-EEG检查,随访2年,发现撤药前V-EEG有痫样放电者全部复发,认为撤药前V-EEG检查是必要的。有学者分析了两组国外资料得出结论:仅以临床停止发作的时间为唯一停药条件,不考虑EEG所见其复发率为21%~40%;而同时考虑EEG改善情况再停药者,癫痫的复发率仅4%~27%,可见EEG对癫痫停药的判断具有重要的意义[28]。Andersson等[29]进一步分析不同类型EEG异常对撤药后复发的影响,提示广泛性3Hz棘波及不规则广泛性棘波者有较高复发风险(分别为HR=2.56,95%CI 1.19~5.88;HR=2.88,95%CI 1.51~5.19)。上述研究以儿童患者为主,另有以成人患者为主的研究则没有得出相同的结论[3]。4.7 AEDs英国AEDs撤药研究组研究[3]还发现,使用≥2种AEDs控制发作者复发风险高(RR=1.79,95%CI 1.34~2.39),Ohta等[14]研究也得出类似的结果。Caviedes等[25]研究显示:不同AEDs患者撤药后复发的风险依次为丙戊酸钠>苯妥英钠>苯巴比妥>扑米痫>卡马西平,其他研究[30]也得出类似结论,但机制尚不明确。4.8其他:也有研究发现,如撤药时年龄[3]、智能障碍[18]等也可能是影响撤药后复发的因素。5. 撤药速度Serra等[31]观察57例儿童癫痫患者1月和6月内撤药对复发的影响,发现两者复发率无差异,Ranganathan等[32] meta分析显示快速撤药(撤药时间≤3月)和缓慢撤药(撤药时间>3月)对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小,且均以儿童癫痫患者为观察对象,成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[20]前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素,研究对象包括4~20岁癫痫患者,多因素分析提示,撤药时间>5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低(RR=0.270,95%CI 0.077~0.929)。6. 撤药后复发的机制撤药后复发的机制尚未明确。Armijo等[30]研究撤药的药理学基础,提出撤药后复发有两种可能的解释:一是机体缺乏保护机制,此时应立即重建药物治疗;二是戒断综合征,此解释仅适用于停用苯二氮桌类、苯巴比妥和扑米痫时,这类复发一般不需要立即重建治疗。以上两种机制可同时存在,今后应加强此方面研究,从而更全面的指导临床撤药时机与撤药速度的把握。7.如何把握癫痫患者的撤药方法7.1 把握撤药时机的原则一般来说,癫痫患者达≥2年无发作且EEG无癫痫波样异常,停用AEDs是合理的。但如有以下因素应适当延长继续治疗时间:①婴幼儿或青少年期起病;②部分性发作及发作类型≥2种;③有明确病因,包括影像学异常、神经功能缺损或精神检查异常等;④部分癫痫综合征,如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、青少年肌阵挛等;⑤癫痫药物治疗反应不佳,发作控制前的发作次数多、频率高,以及达控时间长;⑥撤药前EEG异常,特别是伴有癫痫样放电者;⑦治疗期间使用≥2种AEDs;⑧有家族史。7.2 把握撤药速度的原则虽然最佳撤药速度尚无循证医学依据,但一般不主张快速撤药,尤其成年患者,撤药过程至少应在3个月以上;对有上述AEDs撤药后复发危险因素的患者撤药速度应更慢(6~12个月);如多种药物联合治疗,每种药物撤药过程至少为4~8周。7.3 联合用药的撤药原则联合用药癫痫患者一般先逐渐停用次选药物,再逐渐停用首选AEDs;若同时使用两种首选AEDs,则由两种药物所起作用大小而决定,即最后停起主要作用的AEDs。也有研究认为,应先停引起戒断综合症的药物,再停副作用较大而抗癫痫作用较弱的药物,但支持最后停起主要作用的药物这一观点[30,33]。7.4 撤药期及撤药后定期检测EEGVerrotti等[33]研究显示,复发患者中撤药期EEG出现癫痫样波者占67%,而未复发患者中仅占10%,该作者认为撤药期间应定期EEG检测,且出现EEG癫痫样波者需重建或加量AEDs至维持剂量。Pavlovi等[23]研究也发现,撤药期间及撤药后EEG出现癫痫样波异常是撤药后复发的预测因素(HR=4.00,95%CI 1.39~11.5)。杨玉先等[27]还发现,停药后的第1年内是临床复发的高风险期,建议在停药后继续作临床及V-EEG随访(1次/年)1~2年为妥。由此可见,撤药期间及撤药后定期EEG检查是必要的。7.5 撤药后复发的研究及处理原则 撤药癫痫患者是否一旦复发即刻重建药物治疗?如何把握撤药患者重建药物治疗的方法?目前相关研究较少。Chadwick等[34]以英国AEDs撤药研究组研究中复发的409例患者为研究对象进一步随访,发现撤药复发后重建治疗者、减药中复发后增加药量者,预后较好,因此认为重建药物治疗很重要。Schmidt等[2]认为5岁前起病伴神经功能损伤和(或)精神症状、癫痫病程长的患儿、青年型肌阵挛性癫痫、复杂部分性发作的成人患者复发再控制效果差,其他研究也有类似结论[6,10],这些患者一旦复发也应即刻重建治疗。8.总结与展望目前国外研究几乎均存在志愿者偏倚,国内更缺乏相应研究,有关癫痫患者撤药方法仍需进行多中心、大样本、随机对照研究。撤药时除考虑上述临床因素外,还应考虑患者工作性质、提高患者生活质量等因素,做到个体化治疗。在决定撤药前,临床工作者有告知患者及其家属撤药后复发风险的义务,并尊重患者及其家属的意愿。参考文献[1] Specchio LM, Beghi E. Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizure-free patients? CNS Drug, 2004, 18(4): 201-212.[2] Schmidt D, Lscher W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a review of current clinical experience. Acta Neurol Scand, 2005, 111(5): 291-300.[3] Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Lancet, 1991, 337(8751): 1175-1180.[4] Specchio LM, Tramacere L, La Neve A, Beghi E. Discontinuing antiepileptic drugs in patients who are seizure free on monotherapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72(1): 22-25.[5] Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P, Stavem K, Erikssen J, Gulbrandsen P, Gjerstad L. Consequences of antiepileptic drug withdrawal: a randomized, double-blind study (Akershus Study). Epilepsia, 2008, 49(3): 455-463.[6] Bouma PA, Peters AC, Brouwer OF. Long term course of childhood epilepsy following relapse after antiepileptic drug withdrawal. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72(4): 507-510.[7] Camfield P, Camfield C. The frequency of intractable seizures after stopping AEDs in seizure-free children with epilepsy. Neurology, 2005, 64(6): 973-975.[8] Hessen E, Lossius MI, Gjerstad L. Improvement in verbal memory after withdrawal of carbamazepine and valproate in patients with well-controlled epilepsy: A randomized, double-blind study. Acta Neurol Scand, 2011, 123: 385-389.[9] Cardoso TA, Cendes F, Guerreiro CA. Is low antiepileptic drug dose effective in long-term seizure-free patients. Arq Neuropsiquiatr, 2003, 61(3A): 566-573.[10] Sillanp M, Schmidt D. Prognosis of seizure recurrence after stopping antiepileptic drugs in seizure-free patients: A long-term population-based study of childhood-onset epilepsy. Epilepsy Behav, 2006, 8(4): 713-719.[11] Hindley D, Staniforth H. Seizure relapse following medication withdrawal in childhood epilepsy. Arch Dis Child, 2011, 96: 113.[12] Lamdhade SJ, Taori GM. Study of factors responsible for recurrence of seizures in controlled epileptics for more than 11/2 years after withdrawal of antiepileptic drugs. Neurol India, 2002, 50: 295-300.[13] Olmez A, Arslan U, Turanli G, et al. Risk of recurrence after drug withdrawal in childhood epilepsy. Seizure, 2009, 18: 251-256.[14] Ohta H, Ohtsuka Y, Tsuda T, et al. Prognosis after withdrawal of antiepileptic drugs in childhood-onset cryptogenic localization-related epilepsies. Brain Dev, 2004, 26: 19-25.[15] Aktekin B, Dogan EA, Oguz Y, et al. Withdrawal of antiepileptic drugs in adult patients free of seizures for 4 years: A prospective study. Epilepsy & Behavior, 2006, 8:616-619.[16] Sirven JI, Sperling M, Wingerchuk DM. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev, 2001: CD001902.[17] Verrotti A, Morresi S, Basciani F, et al. Discontinuation of anticonvulsant therapy in children with partial epilepsy. Neurology, 2000, 55: 1393-1395.[18] Greenwood RS, Tennison MB. When to Start and Stop Anticonvulsant Therapy in Children. Arch Neurol, 1999, 56: 1073-1077.[19] Berg AT, Shinnar S. Relapse following discontinuation of antiepileptic drugs: A meta-analysis. Neurology, 1994, 44: 601-608.[20] Alunbasak S, Artar , Burgut R, et al. Relapse risk analysis after drug withdrawal in epileptic children with uncomplicated seizures. Seizure, 1999, 8: 384-389.[21] Ramos-Lizana J, Aguirre-Rodríguez J, Aguilera-López P, et al. Recurrence risk after withdrawal of antiepileptic drugs in children with epilepsy: a prospective study. Eur J Paediatr Neurol, 2010, 14: 116-124.[22] Cardoso TAM, Coan AC, Kobayashi E, et al. Hippocampal abnormalities and seizure recurrence after antiepileptic drug withdrawal. Neurology, 2006, 67: 134-136.[23] Pavlovi M, Jovi N, Pekmezovi T. Antiepileptic drugs withdrawal in patients with idiopathic generalized epilepsy. Seizure, 2011, 20: 520-525.[24] Meador KJ. To stop or not to stop the AED? Epilepsy Currents, 2008, 8: 90-91.[25] Caviedes BE, Herranz JL. Seizure recurrence and risk factors after withdrawal of chronic antiepileptic therapy in children. Seizure, 1998, 7: 107-114.[26] 许燮萍, 周敏杰, 卢娜, 等. 癫痫停药后复发与脑电图. 医学信息, 2004, 17: 857-858.[27] 杨玉先, 叶红涛, 池晓群, 等. 儿童原发性癫痫药物治疗105例随访. 广东医学, 2010, 31: 1163-1165.[28] 王华燕, 许国英, 王宝婵, 等. AEEG在原发性癫痫治疗过程的随访研究. 临床神经病学杂志, 2002, 15: 363-364.[29] Andersson T, Braathen G, Persson A, et al. A comparison between one and three years of treatment in uncomplicated childhood epilepsy: a prospective study.Ⅱ. The EEG as predictor of outcome after withdrawal of treatment. Epilepsia, 1997, 38: 225-232.[30] Armijo JA, Adín J. Pharmacological basis for withdrawal of antiepileptic drugs. Rev Neurol , 2000, 30: 336-350.[31] Serra JG, Montenegro MA, Guerreiro MM. Antiepileptic drug withdrawal in childhood: does the duration of tapering off matter for seizure recurrence. J Child Neurol, 2005, 20: 624-626.[32] Ranganathan LN, Ramaratnam S. Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs. Cochrane Database of Syst Rev, 2006(2): CD005003.[33] Verrotti A, Morresi S,
反射性癫痫是一种因为特异性或者是非特异性刺激引起癫痫发作的类型。反射性癫痫的引发原因有很多,患者一定要了解这些诱因,尽量在生活中避免这些容易引起癫痫发作的因素。引发反射性癫痫病的病因有哪些?反射性癫痫的诱因有以下几个方面:1、语言反射性癫痫诱因包括:阅读、谈话等。2、视觉反射性癫痫诱因包括:闪光刺激、图形、电视、录象、游戏、闭眼、颜色等。3、运动反射性癫痫诱因包括;剧烈运动、吞咽、眼球运动、沐浴、进食、锻炼等。4、听觉反射性癫痫诱因包括:音乐、受惊吓。5、精神(思维)反射性癫痫诱因包括:计算、解决问题(弈棋、数学问题)、玩牌、绘画。除了反射性癫痫外,还有几种不常见其它癫痫病因。1、进食性癫痫在癫痫病人中约为1/15000~25000,儿童及成人病例均有报道。多数病人也有自发性发作。食物的外观、味道或质地均可成为诱发因素,但在同一病人的诱发因素是相同或刻板的。吞咽食物时引起的躯体感觉、本体感觉、植物神经刺激及病人的情绪等均可参与反射性癫痫的过程。发作类型多为局性发作,可起源于颞叶边缘系统,亦可起源于颞外结构如外侧裂周围。2、音乐性癫痫非常少见,是指由听音乐引起癫痫发作,甚至有报道在有音乐的环境中睡眠或仅在意念中想象音乐即引起发作。可引起发作的乐曲在不同病人可不同,但在同一病人是相同的。潜伏期为数分钟。发作类型为局性发作,伴或不伴意识损伤。发作间期可见一侧颞区癫痫性电活动,与右颞区的关系更为密切。除音乐本身的特征外,由颞叶内侧边缘系统调节的情绪反应也参与发作机制。3、思维活动引起的癫痫发作某些高级皮层的思维活动如计算、玩扑克、玩魔方、弈棋、作出决定等偶可诱发癫痫发作。尽管病人往往只报告一种发作诱因,但详细的询问及测试发现80%以上的病人有一种以上的刺激可诱发发作。与原发性阅读性癫痫不同,本症多数有自发性发作。反射性或自发性发作的类型包括双侧肌阵挛、失神或强直一阵挛发作,很少有局性发作。EEG为全导同步的棘慢波或多棘慢波,偶有颞区或额区自发性非特异性EEG异常。多数病人有特发性全身性癫痫如儿童失神性癫痫、少年肌阵挛性癫痫等。4、阅读性癫痫原发性阅读性癫痫一般仅由阅读诱发,无自发性发作。青春期起病。在阅读持续一段时间后病人感下颌抽动,为累及口面的局性发作或局肌阵挛。此时如继续阅读,可导致全身惊厥性发作。非阅读性的智力活动不引起发作。患者发育正常,神经系统检查及神经影像学正常,发作间期EEG(脑电图)正常。发作期为一侧或双侧额一中央区、中央一顶区或颞一顶区节律性棘波或脑电图常不正常,发作间期可见癫痫样电活动,影像学可有脑损伤问题。许多患者(约70%)从未被查出病因。在全身性癫痫,遗传性因素可能起作用,有少数类型的癫痫有遗传性,但大分病例并非如此。除了少数遗传性疾病能导致癫痫外,将癫痫遗传给后人的危险性实际很小。癫痫的症状2、小发作:痴痫小发作又称失神发作,典型的表现为病人有短暂意识丧失,大多数意识完全丧失,偶尔意识障碍较浅,对周围有所了解,能听见问话,但不能回答。意识障碍短暂而频发为其特点。多数每次发作2-15秒,不超过1分钟,每日数次至数十次。突然发生,突然终止。表现为言语及活动突然中断,两眼凝视,偶尔上翻,有时面色苍白,无先兆。手中持物落地,有时打碎饭碗,发作停止后,继续原来的活动。1、大发作:约占癫痫发作的50%,多在1岁左右或14—17岁之间。大发作可分四个时期: (1)先兆期:有头晕、胃不适。(2)强直期:突然意识丧失、倒地、头后仰、肢体强直,由于隔肌痉挛,病人发出“羊羔”样吼叫,面色青紫、瞳孔散大、呼吸暂停,持续数十秒不等。(3)阵挛期:全身肌肉有节律性抽动、常咬破舌头、口吐白沫、可伴有大小便失禁,一般持续1-3分钟。(4)恢复期:一般要数十分钟才能清醒,病人对发作过程不能回忆,全身疼痛、乏力。个别病人在恢复期有狂燥、乱跑乱叫、打人毁物等情况发生。3、局限性发作:又叫单纯性发作,表现为身体某一分节律性抽动,持续数秒,意识清楚,若有癫痫放电扩展,可延致半身或全身。4、精神运动性发作:在意识障碍的背景上,常有错觉、幻觉及自动症等。因多由颞叶病变引起,故又称颞叶癫痫。发病年龄在各型癫痫中较晚,多在20岁左右首次发病。约有40%的病人发病时有先兆,感到胃不适、幻听、幻味、眩晕、恶心、恐惧等。临床表现可分为:(1)情感障碍:可产生发作性的情感异常,像突然感到忧伤、愤怒、恐惧、大祸临头、末日来临等。(2)仅有意识障碍:应与失神发作区别,发作时的意识障碍多在1分钟以上,而失神发作多在1分钟以内。(3)精神感觉症状:如错觉,听觉异常时,别人对自己的谈话像是隔了一堵墙。视错觉感到看到的东西像蒙了一层纱。看见地面起伏不平,看到物体像被扭曲了。视物变大,视物变小。(4)识别性症状:记忆障碍最常见。有的病人对本来陌生的人或物产生熟悉的感觉,称“似曾相识”感。有的对熟识的人或环境,莫名其妙地产生陌生感觉。(5)复合型,表现为多秧复杂症状的综合。有的突然暴发冲动,甚至产生违法行为。如伤人、毁物、自伤、自杀、杀人等。(6)精神运动症状:以自动症常见。口咽不自主的动作,如吮吸、咀嚼、吞咽等。有的病人手擦衣服,手举中划圈等。有时较为复杂的自动症则表现梦游及神游等。
癫痫是由不同病因引起的一种脑部疾病,其预后不尽相同。大多数癫痫患者的发作可获得满意的控制,但有30%~40%癫痫患者经适当的抗癫痫药物(Anti-Epileptic Drugs,AEDs)治疗,在一定时期后仍未达到无发作,即难治性癫痫(Refractory Epilepsy,RE)[1]。癫痫频繁发作、AEDs长期使用、社会歧视等不仅给RE患者带来躯体损害,也使其产生了严重的社会行为、心理和精神障碍,影响了患者学习、就业、婚育,显著降低了患者的生活质量[2-3]。因此,探讨RE病因、早期预测和干预RE等研究已成为学术界关注的热点。然而,目前国内外对RE尚无严格的界定,各项研究采用的标准也不统一,从而影响了不同研究结果的可靠性和可比性。癫痫患者应观察多久、服用多少AEDs、观察期内发作频率或缓解多久才能界定RE,目前均未定论,现对此综述如下。1概述RE在国外文献中有不同的称谓,如“Chronic Epilepsy”、“Refractory Epilepsy”、“Intractable Epilepsy”、“Drug resistant Epilepsy”、“Drug non-responsive Epilepsy”等,从不同的角度反映了RE的不同特征,即慢性、顽固性、难处理性、药物抵抗性以及药物不敏感性,但由于缺乏其特定的内涵,至今尚未对RE作出统一的定义。RE的定义有广义和狭义两种。广义RE指用目前的AEDs,在有效治疗期合理用药,不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征[4]。广义RE具有较高敏感性,能识别大部分RE患者,可用来早期诊断、筛查RE并予以相应的措施提高治疗的成功率,避免不必要的等待,因此得到各国学者的广泛认同,成为学术界和管理部门施政的重要参考指标。但其同时也存在着假阳性的缺陷,即将那些服药依从性差、症状轻微或不典型的患者纳入在内,从而高估了RE的发生率[5]。随着各种治疗和侵入性干预措施的不断应用,尤其在疾病早期应用外科手术已成为部分RE治疗的一种重要手段,将凡是治疗效果不佳者均归入RE之列就显得比较盲目,使一些非RE患者接受不必要的检查、治疗甚至手术。因此,用严格的定义来规范RE,就显得尤为重要。近年来,国外文献中各项研究采用的RE定义均不一致(见表1)。国内文献中多采用吴逊、沈鼎烈等[12]提出的定义,将RE概括为频繁的癫痫发作,至少每月4次以上,应用适当的AEDs正规治疗且药物血浓度在有效范围内,至少观察2年,仍不能控制且影响日常生活,无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。表1 国外研究中RE的标准研究项目研究对象AEDs数量发作控制标准观察期内发作频率或缓解期随访时间RE发生率Kwan[6]成人癫痫2最短缓解期1年平均5年36.7%Berg[7]儿童癫痫2最短缓解期/最少发作频率3个月或1.5年内1次/月平均5年10%Dlugos[8]儿童颞叶癫痫2最短缓解期6个月平均2年37.5%Malik[9]儿童特发性/隐源性癫痫3最短缓解期1年2年以上74%Tang-Wai[10]儿童隐源性癫痫3最少发作频率1年内1次/月2年以上6.7%Kwong[11]儿童癫痫3最少发作频率2年内1次/月3年以上14.2%表1列举的各项研究中,RE的定义差别在于使用AEDs的数量、观察的时间、发作频率或缓解多久达无发作,由于研究对象、RE纳入标准和随访时间的不同,RE的发生率为6.7%~74%不等,使得一些研究中符合RE标准的患者在其他研究中又属于非RE范畴。Sillanpaa等[13]对芬兰144名儿童期发病的癫痫患者从诊断开始平均随访37年,发现在随访期内,只有16%的患者初次治疗后一直无发作,19%的患者自始至终对药物抵抗而没有缓解,其余65%患者发作与缓解交替,提示RE不是一个特定的状态,而是动态变化的,对于大多数癫痫患者来说,在疾病的过程中不是永远属于难治组或非难治组。2难治性癫痫界定的核心要素:以上各项研究表明,RE严格的定义需具备以下要素:治疗失败的AEDs数量、发作频率或缓解时间以及治疗观察时间等,但目前对其界定存在着分歧,以下从不同角度对RE的特征进行阐述。2.1治疗失败的AEDs数量:目前国际上临床可供选择的AEDs有20多种,在确定癫痫是否为药物难治性之前,应根据发作类型合理选择,AEDs需使用至患者的最大耐受剂量并达到有效血药浓度。应该尝试多少种药物才能确定RE?理论上,癫痫患者应尝试每一种AEDs并进行不同的合理配伍来证明其药物有效性,但这需要消耗大量的时间、金钱,而且不符合伦理学要求,在实际工作中很难实现。因此需明确治疗失败的AEDs最少数量。Carpay等[14]在一项关于儿童癫痫的前瞻性、多中心研究中,发现在接受AEDs治疗的416名患儿中,40%使用至少2种AEDs治疗,不管单药前后治疗或联合用药,在接受2、3、4种AEDs治疗后达到至少1年无发作的比例分别占51%、29%、10%。Kwan等[6]在研究儿童RE的早期预测因素中,将AEDs治疗过程中或停药后达到至少1年无发作作为癫痫发作控制的标准,结果显示,在进行第1、2、3种AEDs单药治疗后达发作控制的比例分别占47%、13%、1%,只有3%的患者经2种AEDs合用达到发作控制,而合用3种AEDs的患者均没有达到1年无发作。Aso等[15]入组了169名隐源性或症状性癫痫患者,从1种AED治疗开始,随访5年以上,研究发现服用2、3、4种AEDs治疗失败后达至少2年无发作的比例分别为11%、11%、3%。以上结果说明:如果单药治疗不能获得良好的控制,进一步应用2种、3种甚至更多的AEDs来完全控制发作的可能性明显下降。因此,临床上当患者连续试用2种耐受良好的AEDs正规治疗仍未达到发作控制,就可基本确立为RE。2.2癫痫发作控制的标准: 关于癫痫发作控制的标准,目前缺乏统一性。部分研究采用了观察期内一定的发作频率作为RE的诊断标准,而部分研究则采用了观察期内达一定时期无发作作为RE的排除标准(见表2)。由于癫痫的发作类型及其发作频率差异很大,用统一的发作频率标准来定义RE显然不合适。临床上对于不同发作类型的癫痫,在诊断正确和合理用药的前提下,超过一定病程而未达无发作者,也可诊断为RE。表2 不同研究中的癫痫发作控制标准研究项目发作控制标准Sillanpaa[16]至少10年随访期内未达1年无发作Yoko[17]至少3年随访期内发作频率较前没有减少或每月≥1次发作Berg[18]2年观察期内平均每月≥发作1次Hui AC[19]至少1年观察期内≥1次发作Hitiris[20]20年随访期内未达1年无发作2.3治疗观察的时间定义RE需要确定一个适宜的治疗观察时间。若观察时间过长,反复顽固的发作会进一步加重大脑损害,导致患者严重的社会心理和认知障碍,还会增加意外死亡的风险;但观察时间过短,则可能将经药物治疗而最终能够达到良好控制的患者误诊为RE。Dlugos[21]在识别有手术指征的RE患者时,将观察2年以上仍有持续发作者纳入RE的标准。Go等[22]提出在诊断儿童RE时,应将治疗观察时间界定为1.5年~2年。Oskoui等[23]在一项关于儿童RE预测因素的回顾性研究中,将治疗观察期限定在1年以上,在此期间,服用至少3种不同AEDs(单药前后或联合应用)但平均每月仍至少有1次发作者诊断为RE。目前认为,至少1年的绝对无发作期与提高病人的生活质量相关,在许多国家,每年有1次癫痫发作的患者在驾车上受到限制[24-25]。因此,对新诊断癫痫患者的最短观察时间限定为1年具有临床意义。但对于新生儿和婴儿这类特殊人群,1年的观察时间显然不合适,有些癫痫综合征一旦确诊,应采用积极的治疗措施,而非选择过长时间等待后才判断是否为RE。2.4生活质量的要求生活质量是对个体或群体感受到的躯体、心理、社会各方面的良好生活适应状态的一种综合测量。随着生物-心理-社会医学模式的转变,癫痫患者对生活质量的要求以及对治疗的满意度不断提高,从社会学角度来定义RE成为癫痫学发展的必然趋势。尽管有时患者的发作频率和严重程度未达到目前RE的标准,或治疗效果明显但患者的生活仍受到不可忽视的影响,这种情况下,不能草率地将其排除在RE范围之外。朱丹彤等[2]在成年癫痫患者的生活质量及其影响因素研究中,发现癫痫组较对照组生活质量明显降低,表现为惧怕发作、对日常生活不满意、情绪差、精力不足、认知功能下降、对长期服用AEDs的顾虑多、社交和工作受限等,对患者生活质量影响较大的因素是用药数量多和发作频繁。王学峰等[3]调查了RE患者的生活质量,结果显示23%未完成9年义务教育,62%的婚龄青年婚姻不稳定或不正常,61%在经济上需依靠家庭或社会支持,93%有精神心理障碍,79%出现AEDs副作用。Sillanpaa等[26]研究也发现,癫痫患者的结婚生育率较健康对照组明显降低,在就业率和社会经济水平方面,撤药后缓解组与健康对照组相近,而持续用药组则较低,差异有统计学意义。以上研究提示,癫痫反复发作以及AEDs长期服用,使得患者的生活质量受到严重影响。由于患者个体对生活质量的要求存在差异,如每年1~2次的发作频率对年幼的患儿可能影响还不大,但对于处在发展独立性和社交能力关键期的青少年则影响较大,因此将生活质量进行统一评估并在RE定义中体现则较为困难。3难治性癫痫定义的最新进展针对目前RE定义不统一的现状,2009年国际抗癫痫联盟(ILAE)从治疗策略角度制定了RE定义的统一方案[27],以便更好地指导临床工作和促进各项研究进展。该方案分成两个层次:1、首先对AEDs治疗效果进行分类;2、在前者分类基础上,提出RE的核心定义。在第一层次中,将治疗效果分为3类:(1)“发作缓解”指在治疗观察期间内,无发作的持续时间至少是治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年(取决于两者之间哪个更长);(2)“治疗失败”指经过合理治疗后未达到以上发作缓解的标准,包括在1年内发作类型改变;(3)“结果不明”指无发作的持续时间达到治疗前最长发作间隔时间的3倍但短于1年。第二层次是在第一层次中治疗效果分类的基础上,结合使用AEDs数量这一要素,将癫痫对AEDs治疗的反应性分为“药物有效性”、“药物抵抗性”、“药物反应性不明”3类(见表2)。由此得出“药物抵抗性癫痫”(RE)的确切定义,即根据癫痫发作类型,经过合理选择并正确使用至少2种耐受性好的AEDs,单药前后分别使用或联合使用,无发作的持续时间未达到治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年(取决于两者之间哪个更长)。表2 抗癫痫治疗结果分类治疗效果合适的AEDs数量药物反应性发作缓解不限≥2<2≥2<2药物有效性药物抵抗性药物反应性不明药物抵抗性药物反应性不明治疗失败结果不明4展望明确的定义是开展各项研究的理论基础,对进一步研究RE的病因和发病机制、预测早期危险因素、规范诊断并开发验证新的药物起着极其重要的作用。随着各项研究的不断开展与深入,RE的定义也将不断地完善。目前,ILAE对RE的定义作出了比较完整的阐述,但该定义不能作为金标准,应有更多前瞻性、大样本、多中心、长期随访的研究来提供新的有力证据,来进一步完善RE定义。参考文献[1] Kwan P, Sander JW. The natural history of epilepsy:an epidemiological view. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75: 1376-1381.[2] 朱丹彤, 肖波, 谢光洁, 等. 成年癫痫病人的生活质量及其影响因素. 中华神经科杂志, 2002, 35: 139-141.[3] 王学峰, 晏勇, 文世全, 等. 难治性癫痫病人生活质量的调查. 中国神经精神疾病杂志, 2002, 28: 8-11.[4] 王学峰, 肖波, 等. 难治性癫痫. 上海: 上海科学技术出版社, 2002.[5] Berg AT. Defining intractable epilepsy. Adv Neurol, 2006, 97: 5-10.[6] Kwan P, Brodie MJ. Early inentification of refractory epilepsy. N Engl J Med, 2000, 342: 314-319. [7] Berg AT, Shinnar S, Levy SR, et al. Early development of intractable epilepsy in children: a prospective study. Neurology, 2001, 56: 1445-1452.[8] Dlugos DJ, Sammel MD, Strom BL, et al. Response to first drug trial predicts outcome in childhood temporal lobe epilepsy. Neurology, 2001, 57: 2259-2264.[9] Malik MA, Hamid MH, Ahmed TM, et al. Predictors of intractable childhood epilepsy. J Coll Physicians Surg Pak, 2008, 18: 158-162. [10] Tang-Wai R, Oskoui M, Webster R, et al. Outcomes in pediatric epilepsy: seeing through the fog. Pediatr Neurol, 2005, 33: 244-250. [11] Kwong KL, Sung WY, Wong SN, et al. Early predictors of medical intractability in childhood epilepsy. Pediatr Neurol, 2003, 29: 46-52.[12] 吴逊, 沈鼎烈. 难治性癫痫. 中华神经科杂志, 1998, 31: 4.[13] Sillanpaa M, Jalava M, Shinnar S. Epilepsy syndromes in patients with childhood-onset seizures in Finland. Pediatr Neurol, 1999, 21: 533-537.[14] Carpay HA, Arts WF, Geerts AT, et al. Epilepsy in childhood: an audit of clinical practice. Arch Neurol, 1998, 55: 668-673. [15] Aso K, Watanabe K. Limitations in the medical treatment of cryptogenic or symptomatic localization-related epilepsies of childhood onset. Epilepsia, 2000, 41: 18-20. [16] Sillanpaa M, Schmidt D. Early seizure frequency and aetiology predict long-term medical outcome in childhood-onset epilepsy. Brain, 2009, 132: 989-998.[17] Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Kobayashi K. Refractory childhood epilepsy and factors related to refractoriness. Epilepsia, 2000, 41(Suppl 9): 14-17. [18] Berg AT, Levy SR, Novotny EJ, et al. Predictors of intractable epilepsy in childhood: a case-control study. Epilepsia, 1996, 37: 24-30.[19] Hui AC, Wong A, Wong HC, et al. Refractory epilepsy in a Chinese population. Clinical Neurology and Neurosurgery, 2007, 109: 672–675.[20] Hitiris N, Mohanraj R, Norriec J, et al. Pedictors of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Research, 2007, 75: 192-196.[21] Dlugos DJ. The early identification of candidates for epilepsy surgery. Arch Neurol, 2001, 58: 1543-1546.[22] Go C, Snead OC. Pharmacologically intractable epilepsy in children: diagnosis and preoperative evaluation. Neurosurg Focus, 2008, 25: E2.[23] Oskoui M, Webster RI, Zhang X, et al. Factors predictive of outcome in childhood epilepsy. J Child Neurol, 2005, 20: 898-904.[24] Jacoby A, Gamble C, Doughty J, et al. Quality of life outcomes of immediate or delayed treatment of early epilepsy and single seizures. Neurology, 2007, 68: 1188-1196.[25] Berg AT, Engel J Jr. Restricted driving for people with epilepsy. Neurology, 1999, 52: 1306-1307. [26] Sillanpaa M, Haataja L, Shinnar S. Perceived impact of childhood-onset epilepsy on quality of life as an adult. Epilepsia, 2004, 45: 971-977.[27] Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia, 2009: in press.
癫痫是一种慢性疾病,控制发作是癫病治疗的主要措施。随着对抗癫痫药的药代动力学认识的深入,抗癫痫药血中浓度监测的实施、新抗癫痫药的推出,以及非药物治疗的进展(如手术、迷走神经刺激、r一刀等),癫痫的治疗已有很大的进步,但在临床实践中,仍有不少值得注意的误区,现列举如下。1、临床未确诊癫痫即予治疗 癫痫是一种发作性疾病,其特点是突发性、反复性和短暂性,临床上很多非癫痫的发作性疾病如偏头痛(包括脑电图呈非特异性异常者)、假性发作等被误诊为癫痫而给予抗癫痫治疗(包括药物、甚至r-刀等),这种误治会给病人带来不良后果:①由于根深蒂固的社会偏见和公众歧视,误诊为癫痫导致病人和家属承受很大的精神压力;②无端承担抗癫病药所致不良反应的风险,有些如剥脱性皮炎、坏死性肝炎、造血系统抑制是致死性的;③增加了不必要的经济负担。 癫痫就诊时大多均在发作间期,医生罕有目睹发作者,且体检大多无异常发现,因此详细询问病史是诊断的关键,询问对象包括病人、亲属及发作目睹者,要不厌其烦地了解全过程,不放弃任何细节,包括当时环境、起始表现、有无肢体抽搐和其大致顺序、面色变化、意识情况、有无怪异动作和精神异常、发作时程、发作频率、有何诱因等,过去史及家族史也十分重要。脑电图检查对诊断有很大的参考价值,特别是发作时的记录意义最大,但此种机会甚少,发作间记录到棘(尖)波、棘(尖)慢复合波等痫样放电最有参考价值,非特异性异常(如慢波)则一定要结合典型病史方有参考价值。特别要指出的是,癫痫是一种临床诊断,仅仅脑电图有异常,即使有病样波出现而无临床发作,也不能诊断为癫痫而给予抗癫痫治疗。2、未按癫痫发作类型选择药物 癫痫发作有很多类型,发作类型的确定涉及药物的选择及病因检查两方面。临床上常见对发作类型误判而错选药物,例如复杂部分性发作常以短暂意识障碍为主要表现,特别在杏仁核有病灶时可见有不动性凝视发作,表现为正在活动着的动作突然停止、眼裂开大、双目瞪视前方、对周围环境毫无反应,伴肢体和躯干的活动完全停止或肌张力增高,这种发作常被误为失神发作而给予乙琥胺,结果加重了病情。相反,因未能正确认识失神发作而误为短暂部分性发作,错用卡马西平或苯妥英治疗者也不鲜见。又如青少年肌阵挛癫痫发作时的肌阵挛常出现于一侧,因此被误为局灶性起源的阵挛性发作,结果用了卡马西平、苯妥英钠 或新的选择性GABA能药物——加巴喷丁、噻加宾及氨己烯酸治疗。一些额叶癫痫的部分性发作被误诊为非癫痫性精神发作,从而延误了治疗。两侧额区棘波常见而被误为双侧同步的全面性发作者也时有之。 建议:①病史的详细询问对发作类型的确定是根据性的;②发作较频者可用录像(视频)脑电图以确定发作类型;录像脑电图在确诊癫病方面也有极大的作用;③在难以确定为部分性发作或失神发作、肌阵挛性发作者则可先选用广谱的丙戊酸钠、氯巴占(氧异安定)拉莫三嗪或托吡酯3、在控制不良的发作中未能确保用最大耐受量 在癫痫药物治疗中由于单凭经验,未能应用最大耐受量而使发作控制不良是十分常见的失误。标准的一线抗癫痫药加丙戊酸、卡马西平以及新药如奥卡西平、托吡酯及加巴喷丁均为剂量一反应相关联的,如不按病人个体化给药而用所谓“常规剂量”,病人就会处于“亚治疗状态”而致控制不佳。 建议:①某些药物如卡马西平、苯巴比妥等可行治疗药物监测,调整剂量使血药达有效水平;②可逐步加量直至最初的临床不良反应出现;③某些病人因惧怕高剂量的不良反应而自行减量,因此要了解是否存在依从问题;④用最大耐受量仍无满意反应,则减量以免出现慢性中毒,改用第二种抗癫痫药。4、在未否定第一种药疗效前加用第二种药 有人在第一种抗癫痫药用后不久即加用另一种低剂量药物以获高效,事实上一线抗癫痫药单药在有效剂量或血药浓度时均有良效,任意多药治疗会增加药物间相互作用而可能增加毒副反应或减低疗效。当前单药治疗仍是一个重要的原则,多药治疗仅用于单药治疗失败的较难治的癫痫病人。 建议:①第一种药物肯定无效后逐步换用第二种有效的抗癫痫药;②第一种药虽有一定疗效,但控制不够理想时可加用第二种药;③合用的两种药应该是化学结构上不同的、最好是两种不同抗癫痫机制的药物,两药之间相互作用少;④如第二种药加用后反应很好则应撤停第一种药物。5、未能确诊癫痫综合征 癫痫综合征能提供更多的信息,如起病年龄、病因、发作类型、促发因素、严重程度、昼夜规律、慢性程度、预后及治疗选择。许多癫痫综合征是与年龄相关的,发作起始的年龄可为正确诊断癫痫综合征提供线索,综合征的诊断又可指导合适的药物治疗,例如儿童中央沟区癫痫与症状性额叶癫痫完全相反,前者对抗癫痫药反应良好,到16岁时发作可自发好转,这种癫痫也不需要作MRI等影像学检查,个别轻的、发作罕见的甚至可推迟治疗。又如青少年期肌阵挛性癫痫是起始于少年的有双侧同步普遍性棘一慢波放电的特发性全面性癫痫,最好选用丙戊酸钠而不用苯妥英钠、卡马西平、氨己烯酸、噻加宾及加巴喷丁,因为这些药物非但无效,而且还会加重发作。 建议:①熟悉癫痫和癫痫综合征的分类;②辅以脑电图检查,特别是录像脑电图;③尽量避免促发因素。6、采用过高剂量的抗癫痫药在治疗新诊断的癫痫病人时,有人一开始即给予高剂量过度治疗,以求加速发作的控制,或对抗癫病药有部分反应的慢性癫痫病人,给予进一步加大剂量。理论上每一早期癫痫在治疗之初,应予低剂量逐步加量,无限制加量有时会加重或加频发作,长期超量会有抗癫痫药慢性中毒危险。一般而言,单纯的强直-阵挛性发作需要的抗癫痫药量较部分性发作为低。建议:①癫痫治疗应从小剂量开始逐步加量,有些抗癫痫药可用血药浓度监测以调节剂量;②任何病人用最大耐受量而无明显好转时,应慢慢减量,这样可以减少副反应而不影响发作控制水平;③如需要超出最大耐受量的抗癫痫药方能控制发作者,则应考虑外科治疗。7、抗癫痫新药应用不当 国际上已研制出很多新的抗癫痫药物,其中9种已被美国食品及药物管理局(FDA)批准,包括非氨酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、氨己烯酸、乐凡替拉西坦(levetiracetam)、噻加宾、奥卡西平及唑尼沙胶,这就出现了一个如何合理应用的问题。例如选择性GABA能化合物加巴喷丁、噻加宾及氨乙烯酸不能用于治疗失神或肌阵挛发作,固可加重发作,噻加宾在某些病人中甚至可出现非惊厥性癫痫状态。不同的副反应谱使得某些抗癫痫药物对某些病人的应用受到限制,如有肾结石病人不能用托吡酯;病人有急性肝病或急性血液紊乱则不适合用非氨酯,因其可致再生障碍性贫血或急性肝衰竭;丙戊酸钠和拉莫三嗪并用时,由于丙戊酸钠明显抑制拉莫三嗪的代谢,故后者加量慢;同样地,标准的抗癫痫药在加用非氨酯时,前者应减量25%,因非氨酯有剂量依赖性抑制丙戊酸、苯妥英及卡马西平环氧化物代谢的作用。虽然对照试验显示抗癫痫新药(如拉莫三嗪、加巴喷丁、澳卡西平、氨己烯酸等)对部分性发作有效,但大多数专家反对用它们作一线药,原因之一是过于昂贵,而提倡病人不能耐受丙戊酸钠、卡马西平等一线药时方使用。然而有些新药也有其优势,例如lennoxGastaut综合征、West综合征这些难治性癫痫,抗癫痫新药托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯等均有较好的控制作用;又如加巴喷丁、拉莫三嗪无嗜睡作用,有利于老年病人的应用,它们很少相互作用,也受到内科疾病或因避孕而用其他药物病人的欢迎。 建议:①任何病人用标准抗癫痫药不能控制发作或出现严重副反应者应考虑用新抗癫痫药,特别托吡酯及氨乙烯酸对难治性癫痫发作的控制更有效;②应掌握适应症;③注意新的不良反应。8、过早撤停抗癫痫药 癫痫发作被控制后,过早撒停药物可导致发作反复,突然撤停还会促发癫痫持续状态。据Chadwick[1]报道,在1031例缓解2年以上的病人中,撤药组复发率为43%,而继续用药组仅为10%。当然,为惧怕复发而长期不停药也非良策。 建议:①要根据可能复发的危险因素(如发作频繁、病程冗长、脑电图仍异常、曾多药治疗等)来考虑停药时间;②临床发作已消失多年,仍应作脑电图检查以了解有无癫样波发放,最理想的是作24h动态脑电图;③撤停药物时要慢,全身强直一阵挛性发作停药过程不少于1年,失神发作不少于6个月,原用药剂量大者则停药所需时间也长;④如一旦复发则应立即恢复原治疗方案。9、未能取得病人和家属的合作 国内外资料均表明,依从性不良是癫痫药物治疗失败的重要因素。病人常因种种原因而自行减量、加量、减少服药次数或任意停药,也有受社会不实广告的欺骗而滥用所谓的纯中药,其结果是或不能控制或出现毒副反应。所以病人和家属的合作是治疗成功的重要一环。建议:①加强有关癫痫的科普知识宣传,争取病人主动配合;②定期门诊随访病人,了解病人发作和治疗合作的情况以及时纠正不合理用药的作法。10、滥行外科治疗癫痫治疗中属非药物治疗的有外科手术,立体定向放射外科(r-刀)、迷走神经刺激等。这些治疗的主要对象应是药物治疗无效的难治性癫痫。手术和r-刀治疗的根本前提是要有准确的诊断和病灶定位,所以需要综合临床表现、结构性影像学检查(如MRI、CT)以及功能性检查(如常规脑电图、动态脑电图、磁共振波谱检查、单光子发射计算机断层扫描、正电子发射计算机断层扫描及脑磁图)来确定癫痫病灶,这样才能取得较好效果。当前某些医疗单位出于经济利益的考虑,对一些药物能控制的、定位未明确的、甚至连诊断未确定的病人滥施外科治疗。外科治疗终究是破坏性的,故其导致的严重不良后果是不言而喻的。建议:①严格掌握外科治疗的适应症——难治性癫痫;②综合临床表现、结构性及功能性检查进行定位,准确找出病变部位。
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